可降解与不可降解药物涂层支架及裸金属支架置入治疗急性心肌梗死

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.34.007

摘要/Abstract

摘要：

背景：大量随机对照临床试验显示药物涂层支架较金属裸支架的支架再狭窄率低，但药物涂层支架并不降低主要心血管事件和死亡发生率，而且长期随访的临床注册研究显示其可能会增加支架晚期血栓事件。

目的：评价可降解、不可降解药物涂层支架及裸金属支架置入治疗心肌梗死后患者心血管狭窄的发生率及不良反应。

方法：回顾性分析236例急性心肌梗死患者的临床资料，其中79例采用生物可降解雷帕霉素洗脱支架置入治疗，83例采用不可降解雷帕霉素洗脱支架置入治疗，74例采用金属裸支架置入治疗。对比3组支架置入12个月内晚期管腔丢失和支架再狭窄，以及24个月时的主要不良心脏反应。

结果与结论：置入12个月时，裸支架组支架内晚期管腔丢失多于可降解和不可降降解雷帕霉素洗脱支架组(P < 0.05)，3组间支架再狭窄率比较差异无显著性意义(P > 0.05)。置入24个月时，3组死亡、心因性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建、靶病变血运重建、主要不良心脏事件发生率及支架内血栓形成事件比较差异无显著性意义。3种支架在直接经皮冠状动脉介入治疗急性ST段抬高型心肌梗死中的长期疗效和安全性有待进一步随访。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 缓释材料, 涂层支架, 可降解, 心肌梗死, 血管成形术, 经皮冠状动脉

Abstract:

BACKGROUND: Large randomized controlled clinical trials have shown that drug-eluting stents has a lower restenosis rate compared with bare-metal stents, but the drug-eluting stents cannot reduce major cardiovascular events and death rates, and long-term follow-up of clinical registries show the drug-eluting stents even may increase late stent thrombosis events.

OBJECTIVE: To evaluate the incidence of stenosis and adverse reactions after treatment with biodegradable, non-biodegradable drug-eluting stents and bare-metal stents in patients after myocardial infarction.

METHODS: We retrospectively analyzed the clinical data of 236 cases of acute myocardial infarction, in which 79 cases were treated with biodegradable sirolimus-eluting stents, 83 cases treated with non-biodegradable sirolimus-eluting stents, and 74 cases treated with bare metal stents. Then, we compared late lumen loss and restenosis within 12 months after stent implantation and major adverse cardiac reactions within 24 months after stent implantation.

RESULTS AND CONCLUSION: After 12 months, the late lumen loss of the bare stent group was significantly higher than that of biodegradable and non-biodegradable sirolimus-eluting stent groups (P < 0.05), but the difference in stent restenosis rate (P > 0.05). After 24 months, there were no differences in death, cardiac death, recurrent myocardial infarction, target vessel revascularization, target lesion revascularization, major adverse cardiac events and stent thrombosis events among the three groups. These three kinds of stents need to be further studied in their long-term efficacy and safety as percutaneous coronary intervention for acute ST-segment elevation myocardial infarction.

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Key words: myocardial infarction, angioplasty, coronary restenosis

中图分类号:

R318

杨震. 可降解与不可降解药物涂层支架及裸金属支架置入治疗急性心肌梗死[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(34): 5449-5454.

Yang Zhen . Biodegradable and non-biodegradable drug-eluting stents and bare metal stents in acute myocardial infarction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(34): 5449-5454.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 236例患者均进入结果分析。

2.2 纳入临床病例资料分析 共纳入236例急性心肌梗死患者临床资料，分为载药生物可降解膜被覆金属支架组(可降解药物涂层支架组)(n=79)、不可降解药物涂层支架组(n=83)、裸金属支架组(n=74)，3组在性别、年龄、基线资料、冠状动脉造影结果等方面差异无显著性意义(表1)。

2.3 各组患者术后情况评估 3组在冠状动脉支架置入成功率方面差异无显著性意义(表2)。可降解药物涂层支架组、不可降解药物涂层支架组及裸支架组分别有26例(22.8%)、22例(19.3%)和15例(20.3%)(P=0.494)患者因非梗死相关病变严重，在术后7-10 d再次接受冠状动脉支架置入。

2.4 支架置入后12个月冠状动脉造影随访(次要终点) 支架置入12个月后对可降解药物涂层支架组79例患者的43处靶病变和不可降解药物涂层支架组83例患者的47处，以及裸支架组74例患者的39处靶病变行冠状动脉造影，分别占患者总数的54.1%，56.6%和57.2%。3组间节段内晚期管腔丢失、再狭窄发生方面差异无显著性意义，但裸支架组支架内晚期官腔丢失还是要多于可降解药物涂层支架组(表3)。

2.5 住院期间和支架置入后24个月临床随访(主要终点) 3组患者全部完成24个月临床随访。住院期间和支架置入后24个月随访时3组患者在死亡、心因性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建、靶病变血运重建及主要不良心脏事件发生率方面差异无显著性意义。支架内血栓形成事件3组间差异无显著性意义(表4)。

logistic多元回归分析显示，校正性别、年龄、糖尿病、高血压、吸烟、左心室射血分数、使用替罗非班因素后，支架类型(Cypher Select)与24个月的主要不良心脏事件(OR=0.87，95%可信区间0.63-1.26，P=0.542)无显著关系，支架类型与支架内血栓形成(OR=1.17，95%可信区间0.68-2.04，P=0.576)的发生亦无显著关系。

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引言

近年来，随着心脏介入手术技术的成熟，冠状动脉支架置入已成为国内外冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)诊治的有效技术。冠状动脉支架置入利用将支架系统送达狭窄部位后，扩张狭窄血管，使血管壁畅通，恢复血流，从而减少心肌梗死的发生^[1-2]。1957年，Sigwart等首先将金属支架用于治疗经皮冠状动脉腔内成形后的血管急性闭塞和再狭窄，但冠状动脉支架置入后血管再狭窄一直都在困扰着临床医生，因为支架作为一个异物置入体内，血管内皮虽然可以逐步覆盖上去，但是局部总是不够光滑的，这本身就是一个导致血栓形成的因素^[3]。随着医学材料及支架技术的发展，近年来不断研发出可降解、表面涂覆药物和高分子载体混合涂层的支架^[4-6]，控制支架进入血管后药物在血液的释放速度，持续地抑制血管内组织增生，以达到防止再狭窄的目的。

2002年药物洗脱支架开始正式投入临床，最初的临床结果是令人鼓舞的，但是随着时间的推移，长期的再狭窄率却并没有降低。从理论上讲抑制血小板黏附、血栓形成、血管内膜增生的药物可防止支架内再狭窄^[7-8]。近年研制出的药物涂层支架防治再狭窄成效显著，部分学者认为血管内再狭窄问题得到了根本性的解决，相关临床试验显示药物涂层支架是用金属裸支架血管再狭窄发生率的20%-35%^[9]。但也有研究认为药物涂层支架不能完全抑制支架再狭窄进程，无法避免假体置入对人体的长期异物影响^[10]。传统的药物洗脱支架，药物释放以后，其不可降解的多聚物涂层仍旧存在，与金属裸支架相比，这个多聚物涂层本身也可以增加局部血管炎症的可能性。而对于生物可降解涂层支架，就这个涂层是可以降解消失的，最后留存体内的实际上变成了一个金属裸支架。涂层类药物洗脱支架实现了对药物的控释能力，保证了药物洗脱支架的有效性^[11-12]。相关研究表明，生物降解高分子材料作为药物控释载体的优点在于其自身良好的生物相容性，特别是血液相容性，并发症少且对狭窄的管腔提供暂时性支撑作用。但也有实验发现，药物洗脱支架晚期血栓的发生率略高于裸金属支架，因为药物释放完成后残留的聚合物会增加血栓形成的机会，也是带来其他不良反应的主要诱因之一^[13]。因此，目前采用药物涂层血管支架还尚未达到理想血管支架的要求。

实验观察了3种不同支架——可降解涂层与不可降解药物涂层支架及裸金属支架在治疗经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死后的相关指标，比较近期临床效果。

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材料方法

设计：回顾性病例资料分析。

时间及地点：于2005年5月至2012年12月在天津医科大学总医院及天津市武清区人民医院病案室完成。

对象：连续入选2005年5月至2012年12月在天津医科大学总医院接受直接冠状动脉支架置入的236例急性心肌梗死患者，其中男126例，女110例；年龄50-78岁，平均(49.7±21.4)岁，这些患者分别采用可降解药物涂层支架、不可降解涂层支架、裸金属支架进行治疗。

诊断标准^[14]：①临床表现：持续性或者阵发性胸痛。②实验室检查：肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌钙蛋白(T或I)升高是诊断急性心肌梗死的重要指标。③心电图表现：ST段抬高者诊断为ST段抬高型心肌梗死；无ST段抬高者诊断为非ST段抬高型心肌梗死(过去称非Q波梗死)。

入选标准(必须同时具备下述各项)：①临床病例资料完整者。②均接受直接冠状动脉支架置入并同意使用试验纳入支架的治疗者。③无其他严重合并症者。④纳入患者不受年龄限制，家属知情同意，术前均签署了知情同意书。

排除标准：①心原性休克者。②对阿司匹林、氯吡格雷、肝素、不锈钢、对比剂或雷帕霉素过敏者。③病情较严重，预期寿命< 12个月者。

材料：生物可降解雷帕霉素洗脱支架(EXCEL支架)采用新型聚乳酸类生物降解材料PLA作为涂层，后者可在置入体内后3-6个月内逐渐降解为水和CO₂。不可降解雷帕霉素洗脱支架：含有Sirolimus(雷帕霉素)的聚n-丁基甲基丙烯酸酯/聚乙烯醋酸乙烯酯涂层组成，支架中的药物含量为140 μg/cm²，在最大支架上(5 mm×33 mm)最大的数量为479 μg/cm²。上述两种支架均购于山东吉威医疗制品公司，内径2.5-4.0 mm，支架长度14-36 mm，材质为316L不锈钢支架，无血液和细胞毒性。

金属裸支架(乐普H-stent支架)完全放弃药物载体，直接对金属支架进行加工，内径2.5-3.5 mm，支架长度 10-35 mm，材质也为不锈钢，很多临床测试显示该支架无细胞毒性、无血液及组织不良反应。

方法：

支架置入方法：所有ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者均直接行冠状动脉支架置入。术前嚼服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。常规经桡动脉或股动脉途径进行选择性冠状动脉造影确定梗死相关血管，1%利多卡因少量局部麻醉，取患者右前臂或右侧股动脉穿刺区备用。Seldinger法穿刺桡动脉，获得搏动性血流后，引入超滑直导引导丝，沿导引导丝置入6F桡动脉鞘(日本TERUMO公司)，注入肝素后行冠状动脉造影，并以标准方法行冠状动脉内球囊扩张和支架置入术，允许采用直接支架术^[15]。需要置入≥ 2枚支架及住院期间需要择期再次行冠状动脉支架置入干预其他血管时，须使用同一品牌支架。

冠状动脉支架置入成功定义：影像学上至少2个相互垂直的投照体位，支架达到残余直径狭窄< 20%(目测法)；无严重并发症(死亡、心肌梗死和靶血管血运重建)。术中使用肝素100 U/kg，术者根据临床情况使用替罗非班(武汉远大制药集团有限公司)。主动脉内球囊反搏及血栓抽吸装置的使用不受限制。术后长期服用阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/d，至少1年；并根据病情行β受体阻滞剂，血管紧张素酶抑制剂或AT1受体拮抗剂、他汀类药物、钙离子拮抗剂、降糖药及胰岛素治疗。

定量冠状动脉造影分析(QCA)：利用TERRA自动边缘测量系统(GE，美国)对冠状动脉支架置入前、冠状动脉支架置入后即刻及随访冠状动脉造影结果迸行定量分析。测量狭窄部位近远端5 mm内的参照血管直径并推算平均参照血管直径；测量支架内最小管腔直径和距支架边缘近端和远端5 mm节段最小管腔直径。晚期管腔丢失定义为术后最小管腔直径与随访最小管腔直径之差。支架内再狭窄定义为：放置支架处或支架邻近血管5 mm范围内管腔直径狭窄≥ 50%^[16]。

病例资料分析与主要观察指标：统计所有患者的临床资料，包括门诊、电话或住院方式，对患者进行的12个月随访和建议置入后12个月时进行冠状动脉造影随访。包括支架置入后24个月时的主要不良心脏事件、次要终点包括再狭窄和晚期管腔丢失。再狭窄包括支架内再狭窄和节段内再狭窄。

统计学分析：由第一作者使用SPSS 13.0统计软件进行分析，数据资料均以x(_)±s表示，两组间比较采用非配对t检验或卡方检验。多因素分析采用logistic多元回归分析。

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讨论

经过多年的临床证明，普通裸金属支架应用于冠状动脉支架置入具有较好的安全性和有效性，有利于改善患者的预后，但是置入后造成靶血管再狭窄率达20%-40%，临床心脏不良事件复发率较高，严重影响其远期疗效^[17-18]。“可降解涂层新型冠脉支架”(Excel支架)为国产新一代可降解涂层SES，采用了非对称性涂层技术，即仅在支架与血管壁接触侧均匀涂布药物载体，确保支架血管壁侧药物的集中释放，能够显著抑制血管内膜增生，进而降低再狭窄率，许多临床随访表明，该支架在稳定的冠心病中应用安全有效^[19-20]。Excel支架在实现抗狭窄效果得以优化的同时，解决了传统冠状动脉支架内皮化延迟的问题，消除了传统冠状动脉支架内再狭窄和血栓形成这对矛盾体的此消彼长，达到了临床效果最大化^[21-22]。本试验结果显示，Excel支架在ST段抬高急性心肌梗死患者直接冠状动脉支架置入后12个月时，在死亡、心因性死亡、心肌梗死和靶血管血运重建、靶病变血运重建及主要不良心脏事件的发生情况取得了与不可降解药物涂层支架相似的效果，置入后12个月冠状动脉造影随访显示二者晚期管腔丢失和再狭窄的发生率相似，同时在12个月时支架内血栓形成事件方面无显著差异，初步证实了Excel支架在冠状动脉支架置入治疗过程中的有效性。与裸金属支架相比，表面覆有不可降解聚合物涂层的药物洗脱支架可显著减少晚期官腔丢失，从而降低靶病变和靶血管血运重建发生率，为经皮冠状动脉介入带来了革命性的改变^[23]。生物可降解聚合物涂层药物洗脱支架与雷帕霉素洗脱支架相比，引起明确支架内血栓风险较小。药物涂层支架组的再次冠脉重建率均降低2%；与金属裸支架组比较，药物涂层支架组的再次冠状动脉重建率均降低3%^[24]，尽管差异无显著性意义，但药物涂层支架狭窄率及不良反应比金属裸支架同期对照均有所降低。但可降解涂层雷帕霉素支架是否能够确切减少晚期血栓发生尚不明确，目前研究未能证实可降解涂层雷帕霉素支架在减少支架血栓方面可能存在的优势，原因可能包括：药物洗脱支架究竟是否增加晚期血栓的风险始终存在争论。尽管Moses等^[25]研究认为药物洗脱支架增加了晚期血栓的发生，但其后研究并未得出一致的结论，药物洗脱支架并不增加晚期血栓的风险，并未增加心肌梗死和死亡的发生；药物洗脱支架晚期血栓形成的机制是多方面且复杂的，包括内皮化延迟、炎症反应、动脉瘤形成、局部血流动力学改变及支架贴壁不良等，其中最重要的因素是内皮化延迟^[26]。不可降解聚合物涂层导致局部炎症反应仅仅是众多晚期血栓形成原因中的一个。同时，可降解涂层药物洗脱支架是否确实能够降低远期支架局部的炎症反应亦有待证实^[27]；支架内晚期血栓在术后6-12个月开始增加，并且保持每年约0.2%的发生率，有报道在支架置入52个月时仍有支架内血栓的发生，因此需要进行更长时间更大规模的临床随访研究以确定可降解涂层雷帕霉素支架是否能降低晚期血栓的发生^[28]。王勇等^[29]分析经选择性冠状动脉造影(CAG) 证实为单支病变血管直径狭窄> 70%的冠心病患者204例，81例冠状动脉内置入钴合金裸支架，123例冠状动脉内置入雷帕霉素药物涂层支架，观察术后疗效、12个月内主要不良心脏事件发生率及再狭窄率。结果两组手术成功率均为100%，两组患者置入支架的成功率、住院期间急性及亚急性血栓形成率，以及12个月随访主要不良心脏事件发生率、再狭窄率等差异无显著性意义，认为钴合金裸支架可以安全有效地应用于单支冠状动脉病变的治疗。李超民等^[30]评价药物涂层支架与金属裸支架在急性心肌梗死患者中应用的安全性和有效性，对比分析两组患者住院期间和出院后1年内的主要心血管或脑血管事件发生情况及支架内血栓形成的发生率。至随访结束，金属裸支架组有1例患者猝死，5例出现复发心绞痛；药物涂层支架组有1例突发急性左心衰后死亡，1例复发心绞痛和1例发生亚急性支架内血栓。药物涂层支架应用于ST段抬高急性心肌梗死具有较好的安全性，其术后主要不良心脏事件发生率较金属裸支架低。

生物可降解支架是以大分子聚合物作为支架主体结构，只是在一定时间内提供机械支撑，经过数月以后逐步降解消失，把支架作为异物长期留存体内带来的负面影响消除。同时因为支架的吸收，血管舒缩功能也可以恢复，显然是更具有优势的。但是生物可降解支架的一个问题就是其力学性能较差，另外体内的可视性差(常规X射线比较难以发现)，所以又有可降解金属支架的产生，目前一般都是用镁合金支架，力学性能明显加强，同时可视性加强，降解以后血管内留存的是一个果冻样柔软的支架纤维，也还是可以被CT等影像学手段发现。不过目前上述的生物可降解支架、可降解金属支架，都只是小样本短期临床研究证实其作用，尚未推广，其长期的安全性可靠性还不确定，也可能带来新的不可预测的问题。

试验结果显示，聚合物可降解药物洗脱支架在1年内有效性和安全性与不可降解支架和裸支架相当。尽管裸支架支架内晚期官腔丢失要高于其他两组，但终末随访分析发现，最终并未带来严重不良反应。总之，目前研究认为可降解涂层雷帕霉素药物洗脱支架择期冠状动脉支架置入和直接冠状动脉支架置入中的疗效与不可降解涂层雷帕霉素药物洗脱支架相当，在支架血栓及晚期血栓发生的安全性方面至少与不可降解涂层雷帕霉素药物洗脱支架相当，是否能够真正降低晚期血栓，尤其是极晚期血栓的发生有待于更长期随访大规模临床试验证实。由于为单中心资料，结果分析显示随访分析及心脏不良事件并无显著性意义，可能是由于本文样本例数相对较少有关，文章缺乏对远期支架局部材料反映跟踪以及组织学或血清学等炎症反应指标的观察，因此需要大样本长时间分析。

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